JACS:碳碳键活化新模式

小媳妇回忆录 发表于 2020-01-24 16:16:53 | 打印

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众所周知,环加成反应是构建复杂碳环的强力方法,而基于金属氧化还原催化(特别是铑催化)方法学的出现又为环系的构建开启了新的大门,其中关键就是确认新的氧化启动模式,以提供活性有机金属中间体。布里斯托大学化学学院(University of Bristol)的John F. Bower教授课题组曾经发展了铑催化环加成反应的平台,如图1所示,胺基环丙烷底物2依赖氮原子上保护基实现了导向的插羰扩环反应,其关键中间体是高度区域选择性的铑杂环戊酮3,这使得氮原子带有的R2(如炔烃、烯烃等)可以发生立体选择性的(3+1+2)或者(7+1)环加成反应。这一系列反应的显著特点就是:(一)不同寻常的具有较多sp3特征的金属杂环;(二)胺基环丙烷底物可以通过方便易得的手性环丙烷羧酸酯底物1通过Curtius重排反应容易值得。John F. Bower前期的工作:J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 4992.;J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 11465.;John F. Bower的工作综述:Chem.Commun., 2016, 52, 10817。

图1. 环丙烷的环加成反应。图片来源:JACS


胺基环丙烷的环加成是导向的碳碳键活化引发的一系列相关反应的基本模型,为了进一步扩展该方法的适用性,作者把底物扩展到从环丙烷羧酸酯出发的其它底物类型,如氨甲基环丙烷底物4的碳碳键活化环加成反应。其中的挑战在于:(一)中间体53相比,螯合的铑杂六元环相比五元环形成较慢,且稳定性降低;(二)底物4中的环丙烷单元和2中的相比,亲核性减弱,使得碳碳键的氧化加成变得困难;(三)中间体3中的胺基取代的铑杂环戊酮相对比较稳定,而中间体5可以发生β-H消除反应脱去导向基。如果能够建立一种新的活化模式,将大大提高后续催化过程的灵活性,可以激发出更多的基于氨甲基环丙烷环加成反应的探索。


近期,John F. Bower教授课题组在JACS发表文章,报道了一种新的催化启动模式,作者在插羰条件下,利用中性的一价铑催化剂和弱的给体配体(如AsPh3或者1,4-氧硫杂环己烷),包含氮-苄氧羰基、氮-苯甲酰基或者氮-对甲苯磺酰基的底物成功实现了氨甲基环丙烷的(3+1+2)环加成反应,而这一环加成反应的产物全氢异吲哚骨架也广泛存在于活性分子中,具有潜在的应用价值。(New Initiation Modes for Directed Carbonylative C–C Bond Activation: Rhodium-Catalyzed (3 + 1 + 2) Cycloadditions of Aminomethylcyclopropanes. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13501-13504, DOI: 10.1021/jacs.6b08608)

图2. 图片来源:JACS


为了验证图2中新的活化模式的可行性,作者设计了初步的实验进行验证,氨基甲酸酯底物carbamate 4a在阳离子一价铑体系([Rh(cod)2]BF4/PPh3)无CO的条件下,反应得到了产物10a并未观察到区域异构体10b。这一结果也支持了图2假设中的碳碳键活化途径,因为在无导向基存在的情况下,催化剂会插入到单取代环丙烷中位阻小的一边。正如所设想的,使用弱Lewis酸性的衍生自[Rh(cod)-Cl]2/PPh3的中性一价铑体系,不会促进直接的氧化加成,以较低的产率得到支链产物10b。而在插羰的条件下,由于和强的π受体的结合,中性一价铑中心的Lewis酸性可能会增强,这样,阳离子和中性的铑体系都有可能适合于图2中的过程。但利用既带有胺基环丙烷又带有氨甲基环丙烷的底物4b在[Rh(cod)2]BF4/PPh3体系下反应时,如图3B,主要还是氨甲基环丙烷发生了反应。

图3. 图片来源:JACS


验证了假设的碳碳键活化模式的可行性,接下来就是研究环加成过程。这就要求在选定的条件下,要阻止铑杂四元环9或者铑杂环戊酮7中的β-H消除反应,作者进行了条件的筛选,如图4所示。使用膦配体在中性的一价铑前催化剂的条件下,底物6c并不能有效地生成产物8c,而选用AsPh3作为配体时(条件A),可以84%的收率和大于15:1的dr选择性得到8c,通过调换氮上的保护基,发现当使用苄氧羰基Cbz、苯甲酰基Bz、对甲苯磺酰基Ts时,可以得到优秀的产率和dr选择性(8c, 8d, 8e)。

图4. 图片来源:JACS


接下来是对(3+1+2)环加成反应的dr选择性的考察,如图5所示,条件A并不总是有效的,例如底物6k在条件A下只能以较低的产率和dr值得到产物8k。改变浓度和温度等实验参数并没有太大进展,通过条件筛选,作者发现选用廉价易得的1,4-氧硫杂环己烷做配体(条件B),能以67%的产率和10:1的dr值得到8k

图5. 图片来源:JACS


接着,作者对反应的底物进行了拓展,反式的二取代环丙烷6p-t都能在条件B下以良好的产率和优秀的dr选择性得到7和7a位反式的5-6并环,而顺式的二取代环丙烷6u在条件A下高效地得到产物8u。三取代环丙烷底物6v也能高效地得到产物8v

图6. 图片来源:JACS


除了之前底物中的端烯,作者也对底物中的烯烃进行了筛选,无论是反式二取代烯烃还是顺式二取代烯烃都能将结构特征很好地传递到底物中,产率中等到良好,立体选择性优良。

图7. 图片来源:JACS


根据以上实验现象,作者也提出了反应可能的机理,如图8所示,底物6在CO气氛下,和铑催化剂反应,可以从底物中a或者b处发生氧化加成,分别得到过渡态7’或者iso-7’,最后对双键迁移插入再还原消除得到产物8iso-8,由于途径a的速率常数k1大于途径b的速率常数k2,从而导致产物8为主,而iso-8仅得到少量。

图8. 图片来源:JACS


总结:

John F. Bower教授课题组报道了一种新的催化启动模式,在插羰条件下,利用中性的一价铑催化剂和弱的给体配体(如AsPh3或者1,4-氧硫杂环己烷),氮-苄氧羰基、氮-苯甲酰基或者氮-对甲苯磺酰基底物成功实现了氨甲基环丙烷的(3+1+2)环加成反应,而这一环加成反应操作简便,原料易制备,产物全氢异吲哚骨架也广泛存在于活性分子中,具有潜在的应用价值。


http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b08608 


导师介绍:

John F. Bower教授:http://www.x-mol.com/university/faculty/3211 


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时间:2016年11月26 – 29日

地点:广州,广东工业大学

网址:http://icoc.csp.escience.cn

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